Tracce di presenza umana nella zona risalgono al periodo del Paleolitico. La città è stata fondata dai Messapi intorno all'anno 1000 a.C. I Romani la conquistarono nel 269 a.C. e vi fu costruita la Via Traiana che attraversava la città. Dopo la caduta dell'Impero occidentale, Nardò è vissuta sotto il dominio dei Bizantini e dei Longobardi.

Nel 1055 furono i Normanni a conquistare Nardò. I loro discendenti sono stati poi espulsi dagli Angioini nel 1266. Nel 1497 gli Aragonesi consegnarono la città ad Andrea Matteo Acquaviva, il cui figlio Belisario è stato il primo duca di Nardò, e fu il promotore del Rinascimento della città.

Nel 1647 la città si ribellò alla dominazione spagnola, ma le truppe del vicerè soppressero violentemente la sommossa.